Descubrimiento del ADN abre una nueva puerta para desarrollar herramientas, terapias para cánceres hereditarios 8 -

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Universidad de McMaster

Descubrimiento del ADN abre nuevas puertas para desarrollar herramientas, terapias para la conclusión cancersThe hereditaria es un importante paso adelante en el campo de la biología molecular y estructural

VIDEO: La estructura tridimensional de MutL se presenta como un diagrama de cinta con los sitios de unión de metal-y endonucleasa etiquetados. La superficie electrostática de MutL revela que la región que rodea a la activa ...

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Hamilton, ON (8 de julio de 2010) - Por resolución de la estructura tridimensional de una proteína implicada en la reparación de errores en el ADN, un grupo de investigadores de la Universidad McMaster han revelado nuevas vías para el desarrollo de herramientas de evaluación y tratamientos alternativos para las personas que viven con el cáncer colorrectal hereditario .

El hallazgo, publicado en la Célula journalMolecular, es un importante paso adelante en el campo de la biología molecular y estructural. Los investigadores de McMaster descubrieron cómo una proteína específica, conocida como MutL, trabaja dentro de una célula para dar rienda suelta a la serie de eventos que reparan el ADN, cuando la maquinaria de replicación comete un error.

El equipo de investigación fue dirigido por Alba Guarné, profesor asociado en el Departamento de Bioquímica y Ciencias Biomédicas de McMaster, y han participado investigadores de Europa y Estados Unidos. El autor principal del estudio fue Monica Pillon, estudiante de maestría en el laboratorio Guarné.

Errores en el ADN pueden surgir de muchos tipos de daños incluyendo el daño externo, tal como radiación UV o agentes carcinógenos, así como por los procesos celulares intrínsecos tales como la replicación del ADN. El fracaso para corregir estos errores conduce a mutaciones, lo que resulta en el cáncer o un número de trastornos genéticos graves.

Para evitar que esto ocurra, las células poseen una variedad de sistemas de reparación del ADN que permiten corregir estos errores o muerte celular gatillo cuando el daño no puede ser reparado.

En este estudio, los investigadores examinaron la vía de reparación de ADN no coinciden, que corrige los errores que se han escapado de la corrección de pruebas durante la replicación del ADN. En concreto, se examinaron la MutL proteína - proteína matchmaker - que recluta otras enzimas y proteínas dentro de la célula para reconocer, eliminar y corregir el ADN que no coinciden.

La investigación ha demostrado que las mutaciones en los genes que codifican las proteínas de reparación desajuste dan lugar a dos formas de cáncer familiar de cáncer colorrectal - sin poliposis hereditaria y síndrome de Turcot, que se asocia con el cáncer colorrectal, así como tumores cerebrales muy agresivos.

"La razón por la que puede conducir al cáncer es porque si usted no tiene proteínas de reparación del desajuste que corrijan estos errores, vas a acumular mutaciones", dijo Guarné. "Las personas con los genes de reparación desajuste defectuosos se desarrolla el cáncer a edades muy tempranas. Se podría ver una familia que en sus 30 años tiene cáncer colorrectal y en sus 40 años tienen de nuevo. No hay manera que usted puede evitar que - usted no puede corregir su ADN. A medida que crecen, van a acumular mutaciones ".

Para determinar cómo se regula MutL, los investigadores caracterizaron el dominio funcional y estructural de la proteína que está implicada en la reparación de ADN no coinciden. Mediante la cartografía de MutL, fueron capaces de dar a conocer cómo la maquinaria de replicación resulta MutL en una enzima que corta el error a partir del ADN. También descubrieron que PCNA, otra proteína dentro de la vía, permite que el ADN se una a MutL por lo que puede ser reparado.

"Esto es especialmente importante, ya que nos conocemos desde hace más de una década que la proteína PCNA es necesaria para corregir desajustes, pero no sabíamos su función concreta", dijo Guarné. "Estamos empezando a entender que una de las funciones de estas proteínas de replicación es la licencia de la actividad de corte de MutL."

Los hallazgos tienen profundas implicaciones en la comprensión de los mecanismos moleculares que predisponen al cáncer y el desarrollo de síndrome de Turcot. En particular, permite a los científicos para establecer claramente las mutaciones en la proteína MutL con el fin de determinar los resultados de severidad y de largo plazo.

Los resultados también proporcionan nuevas vías para el desarrollo de tratamientos alternativos para el cáncer, como la esperanza es futuras terapias contra el cáncer pueden estar centrados en el nivel molecular e implican el bloqueo de las vías específicas dentro de la célula.

La investigación fue financiada por la Ciencia y la Investigación de Ingeniería del Consejo Nacional de Canadá (NSERC) y la Fundación Alemana de Ciencias.

La investigación aparece en la edición impresa del 09 de julio ofMolecular celular.